Le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial englobe un groupe de maladies génétiques rares caractérisées par une réduction significative de l’ADN mitochondrial (ADNmt) dans les tissus affectés. Cet appauvrissement nuit à la capacité des mitochondries à produire de l’énergie, ce qui entraîne un éventail de manifestations cliniques, notamment une faiblesse musculaire, des déficits neurologiques et un dysfonctionnement des organes. La gravité et les symptômes spécifiques de la MTDPS peuvent varier considérablement, souvent en fonction des organes les plus touchés.

Le complexe MICOS et l’architecture mitochondriale

Les mitochondries sont des organites dynamiques dotés d’une structure unique à double membrane. La membrane mitochondriale interne se replie en structures connues sous le nom de cristae, qui sont essentielles pour une production d’énergie efficace. La formation et le maintien de ces cristaux sont orchestrés par le complexe MICOS (Mitochondrial Contact Site and Cristae Organizing System). Ce complexe assure une architecture et une fonction mitochondriales correctes. Les perturbations du complexe MICOS peuvent entraîner une altération de la morphologie des cristaux et compromettre l’activité mitochondriale.

Découverte de variantes de MICOS10 dans le MTDPS

Dans une étude cruciale publiée dans Liver International le 7 novembre 2024, des chercheurs de l’université de Juntendo au Japon, dirigés par le professeur Yasushi Okazaki, ont identifié des variantes du gène MICOS10 comme une nouvelle cause du syndrome hépatocérébral de la maladie de von Willebrand. Cette forme de MTDPS affecte principalement le foie et le cerveau, entraînant des conséquences cliniques graves.

L’équipe de recherche a utilisé des analyses génomiques complètes, y compris le séquençage du génome entier et le séquençage de l’ARN, pour étudier le cas d’un jeune patient présentant un dysfonctionnement hépatique grave et des retards de développement. Malgré une greffe de foie, le patient a continué à présenter des symptômes neurologiques, ce qui l’a incité à poursuivre ses recherches génétiques.

Leurs analyses ont révélé deux variantes significatives dans le gène MICOS10 :

1. Mutation missense d’un seul nucléotide : Une mutation ponctuelle entraînant la substitution d’un acide aminé par un autre dans la séquence de la protéine, ce qui peut modifier sa fonction.

2. Délétion de l’exon 1 : délétion affectant une grande partie de l’exon 1, entraînant la perte d’expression d’un allèle du gène.

Des études fonctionnelles menées sur des cellules fibroblastes dérivées du patient ont démontré que la restauration de l’expression de MICOS10 améliorait la respiration mitochondriale et corrigeait les anomalies dans les structures des cristaux. Ces résultats soulignent le rôle essentiel de MICOS10 dans le maintien de l’intégrité et de la fonction mitochondriales.

Implications pour le diagnostic et le traitement

L’identification des variantes de MICOS10 comme cause de la MTDPS a des implications significatives à la fois pour le diagnostic et pour les stratégies thérapeutiques potentielles :

• Amélioration du dépistage génétique : L’intégration de MICOS10 dans les panels de tests génétiques peut faciliter des diagnostics plus précoces et plus précis de la MTDPS, permettant ainsi des interventions opportunes.

• Thérapies ciblées : La compréhension des défauts génétiques spécifiques permet de développer des traitements ciblés visant à rétablir une fonction mitochondriale normale.

Le professeur Okazaki a souligné que “la clarification de variantes génétiques qui étaient auparavant indétectables pourrait grandement améliorer l’efficacité du diagnostic pour les patients atteints de troubles mitochondriaux”.

Le contexte plus large de la recherche MTDPS

Les MTDPS représentent un groupe hétérogène de troubles, avec diverses mutations génétiques conduisant à des présentations cliniques similaires. La découverte de l’implication de MICOS10 ajoute une nouvelle dimension à notre compréhension du paysage génétique de ces syndromes.

Historiquement, les mutations des gènes impliqués dans la réplication et la maintenance de l’ADNmt, tels que POLG et TK2, ont été impliquées dans les MTDPS. L’ajout de MICOS10 à cette liste met en évidence l’interaction complexe entre la structure et la fonction mitochondriales dans la pathogenèse de ces troubles.

Orientations futures de la recherche sur les maladies mitochondriales

Les résultats de cette étude ouvrent plusieurs pistes de recherche pour l’avenir :

• Élucider la fonction de MICOS10 : D’autres études sont nécessaires pour comprendre pleinement le rôle de MICOS10 au sein du complexe MICOS et son impact sur la dynamique mitochondriale.

• Explorer les interventions thérapeutiques : L’étude des thérapies potentielles qui peuvent compenser ou corriger le dysfonctionnement de MICOS10 pourrait conduire à des traitements efficaces pour les patients atteints de MTDPS.

• Élargissement du dépistage génétique : L’élargissement du dépistage génétique à MICOS10 et à d’autres gènes apparentés pourrait permettre de découvrir d’autres cas et de mieux comprendre la prévalence et la variabilité du MTDPS.

Conclusion

L’identification des variants MICOS10 comme nouvelle cause du syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial représente une avancée significative dans la médecine mitochondriale. Cette découverte permet non seulement de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces troubles complexes, mais elle ouvre également la voie à de meilleures stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Alors que la recherche continue à dévoiler les subtilités de la fonction et de la génétique mitochondriales, on peut espérer des traitements plus efficaces et de meilleurs résultats pour les personnes affectées par ces conditions difficiles.

Références

• Yoshihito Kishita et al, Variants in MICOS10 Identified by Whole Genome Sequencing and RNA Sequencing in a New Type of Hepatocerebral Mitochondrial DNA Depletion Syndrome, Liver International (2024). DOI : 10.1111/liv.16148

• Centre de promotion de la recherche de l’université de Juntendo. (2024, 25 novembre). Une clé génétique pour comprendre le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial. EurekAlert !https://www.eurekalert.org/news-releases/1065514